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유전체 무결성(genome integrity)과 노화 사이의 관계를 밝혀 줄 새로운 연구 성과가 미국의 학술지 “유전자와 발달(Genes & Development)”, 온라인 속보판, 4월 22일자(doi : 10.1101/gad.1176104)에 발표됐다. 같은 학술지 인쇄판에도 연구 결과가 게재될 예정이다. 연구에는 미국과 캐나다의 과학자들이 참여했다.
이번 연구는 조로(premature) 경향을 보이는 새로운 생쥐 모델을 유도한 다음, 이에 대한 집중적인 유전자 분석을 통해 정상적인 발달과 수명을 유지하는 데 관여하는 유전자를 동정하고자 했다. 이미 여러 선행 연구를 통해 유전체의 무결성을 유지하는 기작에 문제가 동반하면 노화나 발달 이상이 생길 수 있는 것으로 짐작되어 왔다. 그러나 구체적으로 관련 유전자를 동정하거나 기작을 규명하기에는 부족한 감이 많았다.
연구진이 주목한 유전자는 PASG(Proliferation Associated SNF2-like Gene)라는 유전자였다. PASG는 SWI/SNF 다른 단백질 군을 발현시키는데, 이 단백질은 DNA의 메틸화(DNA methylation)를 촉진시키는 기능을 갖는다. 보통 DNA 메틸화라고 하면 메틸기(methyl group ; -CH3)가 시토신(cytosine)에 결합하는 것을 가리킨다. 이 같은 DNA 메틸화는 진핵 유전체(eukaryotic genome)에서 유전자 기능을 억제하는 기작으로 활용된다. 보통 하나의 생명체가 발달하려면 복잡한 유전자 발현 제어 기작이 동반해야만 하기 때문에 DNA 메틸화도 복잡한 양상을 보일 수밖에 없고, PASG 같은 유전자가 큰 영향을 미치게 된다. 이번 연구는 살아 있는 생물체를 대상으로 한 일련의 실험을 통해 PASG가 감소할 경우 전체적인 유전체 메틸화가 약화되며, 이로 인해 생쥐에게 조로 현상이 야기된다는 것을 확인했다.
연구진이 활용한 실험 방법은 유전자 기능을 규명하는 데 널리 사용되는 유전자 결핍 모델 유도 방법이었다. PASG의 돌연변이체(mutant)를 갖는 생쥐를 유도해 PASG 기능이 제대로 발현되지 않도록 처리한 생쥐를 유도했다. 이 과정에서 연구진은 상동 재조합(homologous recombination)이라는 유전자 조작 방법을 이용해 헬리카제(helicase) 영역을 포함하는 엑손 10번과 11번, 12번을 제거했다.
그 결과 유도된 생쥐에서는 여러 가지 이상 증상이 동반하는 것으로 나타났다. 대표적인 이상으로는 발달 성장 지연(developmental growth retardation)과 조로 현상이 있었으며, 털이 빠지거나 탈색되기도 했고, 피부의 지방 함량도 줄고 골다공증(osteoporosis), 종말증(cachexia) 등이 동반되기도 했다. 그리고 종국에는 생쥐가 사망에 이르렀다고 한다.
이 같은 이상 증세를 보인 생쥐의 유전자를 분석한 연구진은 PASG가 제 기능을 발휘하지 못해서 유전체의 메틸화 수준이 떨어졌으며, 이와 함께 P16INK4a 같은 종양 억제 유전자(tumor suppressor genes)의 발현이 증가하는 것으로 확인됐다. 종양 억제 유전자는 노화 증상을 촉진하는 과정에도 관여하는 것으로 알려져 있다.
한국과학기술정보연구원(KISTI)
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