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Hsp90을 표적으로 하는 것이 유망한 항암제 전략으로 등장하고 있는 것으로 ‘Chemistry and Biology’의 최근 논문에서 강조되고 있다. 다른 ‘표적형’ 항암제의 경우 암과 연관된 단일 분자의 변이(alteration)를 목표로 하는 것과는 대조적으로, Hsp90 억제제는 여러 가지 항종양 특이적 작용을 가지고 있다. 따라서 이는 상당히 다양한 암에서 효과를 가질 수 있음을 의미한다.
지난 수년 동안 분자적 표적화 치료법은 항암제 약물 개발 프로그램의 초점이 되어오고 있다. 예를 들어 imatinib(Gleevec ; Novartis)의 경우에서 보이듯 암이 표적 oncoprotein에 의존적일 경우 이 치료법은 매우 성공적인 것으로 증명되고 있다. 그러나 대부분의 암은 multiple 분자 변이가 특징적으로 나타난다. 따라서 단지 하나의 분자 변이를 표적으로 하는 것은 불충분할 수 있으며, 표적으로 삼는 단백질이 암에 있어서 핵심 역할을 하는 종양의 일부 subset에서만 의미 있는 효과를 나타날 가능성이 있다.
이러한 문제점이 어떻게 극복될 수 있을 것인가? 한 가지 전략은 암세포가 가지는 이상 (abnormalities)에도 불구하고, 암 세포를 작동하게 하는 machinery를 표적으로 하는 것이다. Hsp90은 이러한 machinery의 핵심 구성 요소로서 암 세포의 성장과 생존을 촉진하는 여러 가지 돌연 변이성, 혼합형 또는 과다 발현된 신호전달 단백질이 제 기능을 하고 안정화하는 데 필요하다. 더욱이 종양세포와 정상세포에서 Hsp90의 활성화 상태의 차이가 나타나 Hsp90 억제제가 종양 세포에 대해 높은 선택성을 나타낼 수 있는 장점을 가진다.
그러나 Hsp90 억제제는 지금까지 천연 생성물(natural products) 또는 이 천연 생성물의 유도체로서 이러한 표적에 대한 기대에 미치지 못하고 있다. 주요한 문제는 bioavailability, 용해성 독성에서 기인한다. 이 천연 생성물의 구조적 복잡성도 관련 화합물에 대한 연구를 매우 어렵게 하고 있어 연구자는 이 제한이 없는 Hsp90 억제제의 새로운 패밀리군을 찾아오고 있다.
발표된 두 논문 중 첫 번째는 Chiosis 연구진이 한 것으로 Hsp90 억제제로 디자인된 최초 부류의 대표로서 PU24FCI를 제시하고 있다. 이 화합물은 in vitro에서 다양한 암세포의 성장을 억제했으며, 이 효과는 receptor tyrosine kinase ERBB2 (HER2/neu)과 같은 단백질 성장에 관련하는 Hsp90 client 단백질에 대한 효과와 비례하고 있다. 유방암 이식편을 갖는 생쥐에서 PU24FCl는 종양 조직에 선택적으로 축적되었으며, Hsp90 client 단백질에 대해 용량 의존적으로 효과를 보였다. 끝으로 종양 이식 모델에서 항종양 효과에 대한 30일 간의 연구에서 PU24FCl 치료는 대조군에 비해 종양이 72% 감소하는 결과를 나타냈다.
한편, 두 번째 논문에서 Wright 연구진은 PU24FCl와 같은 부류의 여러 가지 다른 Hsp90 억제제의 결정 구조를 보고하였다. 이 구조를 통해서 이 부류 화합물들의 Hsp90에 대해 관찰된 affinity에 대한 구체적인 해설을 할 수 있었다. 또한 이 구조 분석을 통해 항암 치료제로서 Hsp90 억제의 포텐셜을 완전히 현실화할 수 있는 미래의 화합물들을 디자인하는 중요한 정보를 제공하고 있다.
한국과학기술정보연구원(KISTI)
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